原酸酯结构的PH敏感性脂质体在肿瘤治疗的研究应用

西安瑞禧生物科技有限公司是西北一家专业从事进口药用磷脂类产品及其相关产品销售为主的一家公司，公司目前经营的产品有进口合成磷脂、PEG修饰磷脂、脂质体、聚乙二醇衍生产品、鞘氨醇、神经酰胺、鞘磷脂等产品。

脂质体是一种粒径分布在100 nm左右，具有磷脂双分子层结构，是用于药物递送和成像应用的超分子纳米载体。脂质体递送药物的优点有以下几点:

①能够提高包封药物的溶解度；

②能够提高药物稳定性，防止药物发生降解；

③具有被动靶向能力，减少包封药物的非特异性副作用和毒性；

④通过化学修饰，在脂质体表面连接特异性配体，使药物具有主动靶向性；

⑤与多种生物材料有较高的相容性。

脂质体制剂通过被动和主动靶向，增加癌细胞中药物的细胞内浓度，同时最小化正常细胞中的毒性，从而增强抗癌作用并降低全身毒性。

在磷脂或胆固醇等脂材结构中插入酸敏感化学键，酸性环境中，组成脂质体的脂材由于酸敏感化学键的断裂，会导致磷脂双分子层结构被破坏，或者脱除对脂质体表面具有保护作用的聚乙二醇链，促进药物释放或增强细胞摄取。在脂质体制备中，最常用的酸敏感化学键包括原酸酯、踪键和醚键。

原酸酯结构

原酸酯是羧酸的水合物形成的酯类，即在同一碳原子上连有三个烷氧基的有机化合物。其在酸性条件下会分解为羧酸和醇类。以原酸酯为原料合成了原酸酯磷酸胆碱(OEPC）)，这种脂材在pH = 8.5的缓冲液中可以自发形成脂质体。在酸性环境中，原酸酯的酸水解会将OEPC从双链两亲物转化为单链溶血磷酸胆碱（溶血PC)，将 OEPC脂质体转化为溶血PC胶束。随OEPC脂质体的崩解，释放载药。

将聚乙二醇通过原酸酯键与二硬脂酰甘油连接，制备了酸敏感脂材(POD)，并与 DOPE联用制备脂质体。由于相邻的DOPE之间，亲水性氨基头部与另一分子DOPE上的磷酸基之间会因正负电荷产生强烈的相互作用，使DOPE分子头部互相聚集而难于形成磷脂双分子层结构。混有POD的DOPE脂质体，在中性pH下，POD能提供空间位阻以防止 DOPE之间的相互接触。当pH降低时，原酸酯水解使得POD结构断裂，丧失空间间隔作用，导致DOPE发生形变从而引发脂质体内容物渗漏。

 pH敏感性脂质体作为一种药物载体，具有对正常细胞伤害小，持续作用时间长，在肿瘤组织能保持较高的药物浓度，治疗效果显著，靶向性高等特征。但也存在脂质体包封的药物稳定性差和分散度低等问题。除pH这种触发因素外，国内外已经研究了内源性刺激如酶活性或氧化还原特性以触发纳米载体的释放。

另一方面，外源性刺激例如温度、超声、光、磁和电化学触发，也被用作纳米载体的触发因素。随着科研技术水平的提高，亦会有更多更有效的药物递送系统用作临床使用，肿瘤的靶向治疗水平也能达到新的高度。