西安瑞禧生物科技有限公司是西北一家专业从事进口药用磷脂类产品及其相关产品销售为主的一家公司，公司目前经营的产品有进口合成磷脂，PEG修饰磷脂，聚乙二醇衍生产品，鞘氨醇，神经酰胺，鞘磷脂等产品。

白藜芦醇是种非黄酮类多酚有机化合物，化学式为C14H12O3。是从虎杖中发现有效成分,其具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用，对肿瘤细胞增殖有显著抑制作用。

但水溶性较差,对光热不稳定。拟以纳米结晶技术构建高稳定性且有靶向递送功能的白藜芦醇递药系统,既能提高药物溶解度,实现药物靶向传递,又具备逆转肿瘤细胞多药耐药性潜能。

方法：

以白藜芦醇为模型药物,以聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG(2000)-NH2)对叶酸(Folate)进行接枝偶联得到的聚合物folate-PEG-DSPE为稳定剂,联合聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)通过反溶剂沉淀法制备白藜芦醇纳米结晶,构建长循环兼主动靶向逆转肿瘤细胞耐药性的纳米结晶系统。

内容：

1. 依据紫外扫描图谱确定了白藜芦醇的最大吸收波长为306 nm。分析方法学考察线性关系，结果表明浓度范围在1.0~6.0μg·ml~(-1)内良好。日内精密度、日间精密度和回收率的测定结果显示RSD均小于2%,符合要求。对白藜芦醇在不同介质中溶解度和油水分配系数进行测定，发现白藜芦醇溶解度较低，限制了其应用。拟采用纳米结晶技术以增加溶解度,进而提高生物利用度。

2. 采用反溶剂沉淀法制备了TPGS与folate-PEG-DSPE修饰的白藜芦醇纳米结晶。傅里叶红外光谱与核磁共振波谱检测表明叶酸成功的与DSPE-PEG上的氨基进行接枝偶联,最终合成了folate-PEG-DSPE。

3. 采用单因素法考察了有机溶剂、稳定剂、TPGS与folate-PEG-DSPE的比例、有机相与反溶剂比例、有机相注入反溶剂速度、超声时间以及结晶温度等因素对粒径的影响。

4. 采用星点设计-效应面优化法,以粒径大小、Zeta电位以及粒径多分散系数为响应值,通过建立数学模型来考察药物浓度以及TPGS与folate-PEG-DSPE的浓度对响应值的影响,筛选出最佳处方。

5. 在最优的工艺处方下,采用透射电镜、原子力显微镜观察白藜芦醇纳米结晶的形态,激光粒度仪测定粒径、粒度分布及电位。

结果：白藜芦醇纳米结晶在室温下20天内稳定,在4℃条件下不稳定。其中溶解度的考察结果显示,冻干粉的饱和溶解度为945.87μg·ml~(-1),与原料药相比,提高了约33倍,增溶效果明显。

体外MTT结果,TPGS与folate-PEG-DSPE这两种稳定剂对人非小细胞肺癌A549细胞均无明显的毒性,证明了稳定剂的安全性。与白藜芦醇溶液组相比,白藜芦醇纳米结晶能够明显抑制A549细胞的增长,且抑制效果较强。

体内抗肿瘤结果,白藜芦醇纳米结晶注射组小鼠的肿瘤体积明显小于白藜芦醇溶液注射组(10mg/kg),肿瘤抑制效果明显,证明多功能稳定剂制备的纳米结晶可以显著增强白藜芦醇抑制肿瘤增殖效果。

关键词：

folate-PEG-DSPE

DSPE-PEG(2000)-NH2

DSPE-PEG氨基

DSPE-PEG-NH2

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