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聚乙二醇改性后的抗肿瘤药物:PEG- MTX/GEM/MP巯嘌呤/DDP

时间:2021-01-27 17:46:21       浏览:39


以聚乙二醇为修饰剂,主要理由有两点,一是因为聚乙二醇是无毒的、与生物相适的、蛋白质排斥的、无感染的和非抗原性的药物良好载体;二是它有着良好的水溶性及与其它有机物的良好可溶性,有利于进行化学反应修饰或改性。作为药物修饰剂的聚乙二醇,对其分子量都有一定的要求,分子量一般在2 000~20 000之间,如果选用的聚乙二醇分子量过大,则它的水溶性粘度较大,不利于输液和使用;如果分子量太小,则又加大了毒性,不能使用。

甲氨蝶呤 MTX

甲氨蝶呤是是临床上最常用的抗肿瘤药之一,适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、自体免疫病。甲氨蝶呤( methotrexate, MTX)是临床上治疗绒毛膜.上皮癌等最常用的抗肿瘤药物,但存在肝功能损害等一些毒副作用,这往往是由于MTX的给药浓度一般较大从而引起局部药物浓度过高。为了降低MTX的毒副作用,通过微波催化与化学催化相结合的方法,用单甲氧基聚乙二醇( mPEG)作偶联剂,找到了一种新的合成甲氨蝶呤-聚乙二醇偶联物的方法——“ 微波催化+化学催化”的合成方法偶联物中甲氨堞呤的相对标准含量可达到99%以上,在纯水中的溶解度提高了128 ,水溶性和脂溶性均有明显增加。体外缓释实验表明,未经偶联的甲氨蝶呤4 h后即可基本释放完全,而偶联物在经过72 h以后,仍只有11%被释放出来。实验表明微波催化与 常规化学催化相结合,是合成甲氨蝶呤聚乙二醇偶联物的新途径,可极大地改善甲氨蝶呤的溶解性能.达到缓释的目的。

 

 

甲氨蝶呤聚乙二醇衍生物一

 

 

甲氨蝶呤聚乙二醇衍生物二

mPEG-MTX甲氧基聚乙二醇甲氨蝶呤

COOH-PEG-MTX羧基聚乙二醇甲氨蝶呤

SS-PEG-MTX琥珀酸琥珀酰亚胺酯聚乙二醇甲氨蝶呤

SC-PEG--MTX琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇甲氨蝶呤

ALD-PEG--MTX聚乙二醇甲氨蝶呤

CHO-PEG--MTX丁醛聚乙二醇甲氨蝶呤

SS-PEG--MTX琥珀酸琥珀酰亚胺酯聚乙二醇甲氨蝶呤

SC-PEG--MTX琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇甲氨蝶呤

ALD-PEG--MTX聚乙二醇甲氨蝶呤

 

 

2. 吉西他滨是一种嘧啶核苷酸类似物,属于抗代谢类抗癌药。它主要作用于DNA合成期,即S期,在一定条件下,可阻止G1期向S期进展。具有抗癌谱广、作用机制独特、毒性反应低、与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。吉西他滨进入人体后由脱氧胞嘧啶激酶活化起作用,形成吉西他滨磷酸盐(dFdCMP)、吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP),其中dFdCDP和dFdCTP为活性物质,可以抑制DNA合成——dFdCDP通过抑制核糖核酸还原酶,使三磷酸脱氧核苷产生量减少(合成DNA所必需),尤其是脱氧三磷酸胞苷(dCTP)减少,最终导致细胞凋亡;dFdCTP与dCTP竞争掺入DNA链中(自身增强作用)使DNA链延长,DNA聚合酶不能去除掺入的dFdCTP,使延伸的DNA链不能修复,从而抑制DNA合成,最终导致细胞凋亡

 

 

m-PEG-GEM甲氧基聚乙二醇吉西他滨

COOH-PEG-GEM羧基聚乙二醇吉西他滨

SS-PEG-GEM琥珀酸琥珀酰亚胺酯聚乙二醇吉西他滨

SC-PEG--GEM琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇吉西他滨

ALD-PEG-GEM聚乙二醇吉西他滨

CHO-PEG-GEM丁醛聚乙二醇吉西他滨

SS-PEG-GEM琥珀酸琥珀酰亚胺酯聚乙二醇吉西他滨

SC-PEG-GEM琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇吉西他滨

ALD-PEG-GEM聚乙二醇吉西他滨

Poloxamer-PEG-GEM泊洛萨姆活化聚乙二醇吉西他滨

 

3. 巯嘌呤MP

 

巯嘌呤是嘌呤抗代谢物,进入体内转变成6-巯基嘌呤核苷酸,阻止肌苷转变为腺苷酸、黄嘌呤核苷酸,抑制CoI的生物合成。6-巯嘌呤是次黄嘌呤类似物,能竞争性抑制次黄嘌呤转变成肌苷酸,阻止鸟嘌呤转变为鸟苷酸,故抑制RNA和DNA的合成,杀伤各期增殖细胞。50%~80%在肝内经黄嘌呤化酶氧化为6-巯基尿酸。其代谢物及部分原型由尿排出。久用有一定蓄积性,癌细胞对该药易产生耐药性,但此种耐药癌细胞却对甲蝶呤的敏感性提高出现侧路敏感现象。

 

 

Poloxamer-PEG-MP泊洛萨姆活化聚乙二醇巯嘌呤

mPEG-MP甲氧基聚乙二醇巯嘌呤

COOH-PEG-MP羧基聚乙二醇巯嘌呤

SS-PEG-MP琥珀酸琥珀酰亚胺酯聚乙二醇巯嘌呤

SC-PEG-MP琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇巯嘌呤

ALD-PEG-MP聚乙二醇巯嘌呤

CHO-PEG-MP丁醛聚乙二醇巯嘌呤

SS-PEG-MP琥珀酸琥珀酰亚胺酯聚乙二醇巯嘌呤

SC-PEG-MP琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇巯嘌呤

ALD-PEG-MP聚乙二醇巯嘌呤

Poloxamer-PEG-MP泊洛萨姆活化聚乙二醇巯嘌呤

 

 

 

4.顺铂DDP

顺铂,是一种含铂的抗癌药物,即顺式-二氯二氨合铂(II),为橙黄色或黄色结晶性粉末,微溶于水、易溶于二甲基甲酰胺,在水溶液中可逐渐转化成反式和水解。临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。

 

Poloxamer-PEG-DDP泊洛萨姆活化聚乙二醇顺铂

mPEG-DDP甲氧基聚乙二醇顺铂

COOH-PEG-DDP羧基聚乙二醇顺铂

SS-PEG-DDP琥珀酸琥珀酰亚胺酯聚乙二醇顺铂

SC-PEG-DDP琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇顺铂

ALD-PEG-DDP聚乙二醇顺铂

CHO-PEG-DDP丁醛聚乙二醇顺铂

SS-PEG-DDP琥珀酸琥珀酰亚胺酯聚乙二醇顺铂

SC-PEG-DDP琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇顺铂

ALD-PEG-DDP聚乙二醇顺铂

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