硅基介孔材料在药物缓控释系统中的应用

关键词：

介孔二氧化硅，蛋白抗体多肽聚合物包裹介孔硅，荧光标记介孔硅，氨基巯基功能化介孔硅

多肽修饰介孔硅，正电荷修饰介孔硅，mesoporous silica，CsPbX3钙钛矿量子点，纳米粒

PEG包裹氧化石墨烯，石墨烯负载钴纳米颗粒，氧化石墨烯负载金纳米棒，介孔二氧化硅

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硅基介孔材料在药物递送系统中的应用已引起众多研究者的兴趣，研究项目涉及到多种类型的硅基介孔材料及药物分子，见表1。2001 年Vallet-Regi 等[26]首次报道了硅基介孔材料用于药物缓控释系统。他们利用硅羟基和药物分子的弱相互作用，选择消炎止痛药布洛芬，研究了药物在介孔材料中的输送机制。实验表明，MCM-41 能够吸收和释放有机药物分子；负载药物的材料浸泡在模拟体液中时，药物被缓慢释放。以

大孔径的介孔材料SBA-15 作为载体，制备出阿莫西林缓释系统[32]。研究表明，载药量主要取决于溶剂、pH 值和药物的浓度；在适宜的条件下，载药率可达24%。阿莫西林在溶液中的释放速率由材料的物理状态所决定，粉末状比片状更有利于释放。

表1 硅基介孔材料在药物递送系统中的应用

材料类型 材料名称 药物 文献

布洛芬 [26]

布洛芬 [27]

布洛芬 [28]

舍曲林 [29]

MCM-41

吡罗昔康 [30]

MCM-48 布洛芬、红霉素 [31]

SBA-15 阿莫西林 [32]

庆大霉素 [33]

TUD-1 布洛芬 [34]

HMS1) 阿司匹林、庆大霉素[35]

布洛芬 [36]

纯硅介孔材料

PHSN2) 亮蓝 [37]

含杂原子介孔硅材料 CaMS3) 布洛芬 [38]

氨丙基修饰MCM-41 阿司匹林 [39]

三甲基修饰MCM-41 布洛芬 [40]

羧基修饰的MSU 法莫替丁 [41]

硅烷修饰MCM-41 卡托普利 [42]

胺基修饰MCM-41 布洛芬 [43]

有机官能团化

介孔硅材料

SBA-15-胶原质杂化材料 阿替洛尔 [44]

注：1)多孔硅微球（hollowmesoporous silica spheres，HMS）；2)多孔硅纳米微粒（porous

hollow silica nanoparticles，PHSN）；3)介孔钙掺杂硅微球（mesoporous calcium doped

silica spheres，CaMS）

介孔载体的孔径、表面性质、形貌等对其载药释药性能均有影响，可以通过改变介孔材料的这些性质来调节控制其载药释药性能。

4.1 孔径

孔径是影响介孔氧化硅载药释药性能的重要因素。通过改变模板剂及制备条件，可得到不同结构及不同孔径尺寸的介孔材料。孔径太小难于载入药物分子，孔径增大单孔内能载入的药物分子增多，但单位体积内孔数减少。载药量并不一定总是增加。载体孔径与药物分子匹配是首要前提。Horcajada 等[28]研究了不同孔径MCM-41 的药物释放性能，发现只有在MCM-41 的孔径大于2.7 nm 时布洛芬才能填充在孔道内，在一定的孔径范围内，布洛芬在模拟体液中的释放速率随着孔径的减小而下降。Izquierdo-Barba 等[31]研究了孔径分别为3.6 和5.7 nm 的立方介孔材料MCM-48 和LP-Ia3d 的载药释药性能，随着基质孔径的增加或药物分子尺寸的增加，药物的释放变慢。Heikkilä 等[34]制备的大孔径（9.9 nm）介孔材料TUD-1，载药量达到49.5%，超过了其他介孔材料。

虽然介孔分子筛用于药物负载是比较理想的材料，但因其基本为刚性材料，用于可控释放时在溶液中的智能响应性较差，因而其控制释放性能难以达到理想效果。通过对介孔分子筛的孔道及表面进行修饰，引入能对环境产生智能响应的官能团，是改进其可控释放性能的有效方法。有机官能团修饰主要从改变孔径及增加活性点位两方面影响硅基介孔材料的载药释药性能。用有机官能团修饰后会导致硅基介孔材料孔径减小，但仍然能负载各种各样的分子；而且其孔道中的官能团增多，和一些药物分子中的基团键合，可调节药物控释体系的释放性能。比如阿司匹林中含有羧基，可以与MCM-41 孔壁上的自由羟基和胺基作用，结果表明，传输系统的释放性能受孔壁上胺丙基团的数量和介孔材料的有序结构影响，合适的有机功能团的修饰和后处理有利于药物输送[39]。

三甲基改性的MCM-41，在48 h 后只有75%的布洛芬释放，纯硅MCM-41 在1 h 就完全释放了。并且随着嫁接基团的增加，布洛芬的释放速率也增加，因而可以通过改变三甲基硅烷的嫁接量来达到控制布洛芬释放速率[40]。Tang等[41]还研究了羧基修饰的MSU介孔硅材料分子筛的载药释药性能，所选模型药物为治疗胃溃疡药物法莫替丁，由于法莫替丁分子中有氨基能与载药介孔材料中的羧基产生作用，使其能有效吸附于介孔材料，羧基修饰水平成为影响装载量的关键因素，体外实验表明该载药系统缓释效果明显。

Sousa等[44]制备得到一种SBA-15-胶原质杂化材料，低温N2 吸附实验表明这种材料保持了SBA-15特点，但孔径、比表面和孔体积等结构参数有所改变，以阿替洛尔为模型药物，体外释放试验表明，由于在介孔内引入胶原质，对药物的释放起到阻碍作用，缓释效果更加明显。Patricia 等[45]分别用氯丙基、苯基、苄基、巯基、氰丙基、丁基对MCM-41 进行修饰，比较了修饰后MCM-41结构参数的变化及对布洛芬载药释药性能差异。发现由于极性基团与布洛芬之间存在静电作用（图1），氯丙基、巯基、氰丙基等的引入，使MCM-41 的载药量增大，释药时间延长，此外，由于可与布洛芬的羧基形成氢键，引入-NH2[26]和-SH后，MCM-41的释药速率降低最为显著。这项研究的意义在于提供了一种很好的思路，即可根据药物分子的性质，选择不同的基团修饰分子筛，从而达到调节载药量及控制释药效果的目的。用某些具有智能响应的分子修饰介孔材料，可得到特定的触发释药体系。用具有光化学活性的香豆素修饰的硅基介孔材料，在波长大于310 nm 的紫外光辐射下，香豆素形成二聚体可以稳定地蓄积药物分子，当用250 nm 的紫外光辐射时二聚体解离，客体分子被释放[46-47]。

基于介孔硅的复合材料在药物缓控释系统中的应用

虽然通过对介孔分子筛孔道及表面的修饰可以调控其载药释药性能，但要达到真正的智能控制释药尚有难度。更有效的方法是将介孔硅的高载药性与其他材料如磁性纳米微粒、水凝胶等的智能响应性结合起来，综合硅基介孔材料的稳定性、高载药性与智能材料对环境的响应性，构建新型智能化药物递送系统，这已成为近年的又一个研究热点。Shi等[48-49]利用介孔空心球的空心核与介孔壳的贯穿孔道以及聚电解质具有环境响应的特点，通过层层自组装技术，使包裹在介孔空心球外层的聚电解质对pH 值或者离子强度等条件

产生结构性能的响应，实现对介孔孔道的封堵与开放，从而起到药物控制释放的“开关”作用。Zhao 等[50]还合成了一种以磁性氧化铁颗粒为核，以介孔氧化硅为壳，粒度可调的单分散介孔氧化硅核壳结构磁性纳米复合颗粒。有效地将装载有药物分子的氧化硅介孔材料包覆在单分散的具有铁磁性的四氧化三铁颗粒表面，实现了药物载体与磁性粒子的有效结合。该复合颗粒的饱和磁化强度达到27.3 emu·g-1，在外磁场

内可以实现有效分离，并且颗粒粒度均匀可调，在体液中高度分散。该材料既具有介孔材料特有的高比表面和高孔容，又具有很强的磁性，装载药物分子以后有望在外磁场作用下实现药物在人体内的靶向传输。Zhang 等[51]以原位合成的方法制备了含有磁性粒子的介孔硅SBA-15，并在其孔内聚合形成热敏性聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPA)，所得到的复合材料不仅具有相对较大的孔径(3.8 nm)和孔容(0.47 cm3·g-1)，且具有磁性，磁饱和强度(Ms)为0.40 emu·g-1 和热响应性。

以该材料为载体的布洛芬递送系统在17℃时形成突释。Lin 等[52]通过凝胶-溶胶过程在MCM-41 外层包裹一层具有发光性质的YVO4：Eu3+用于布洛芬递送系统。

介孔硅基材料的生物相容性

介孔硅基材料要实际应用于药物缓控释体系须有良好的生物相容性。Gomez-Vega 等[53-54]首次研究了包覆在Ti6Al4V 上的介孔硅膜的生物活性，在模拟体液中的测试结果显示， 7 d 后这些涂层就产生了磷灰石形成物。Izquierdo-Barba等[55]也证实表面改性的SBA-15 和MCM-48与流体反应可引起碳化羟基磷灰石层出现，但MCM-4 却缺乏生物活性。受硅基陶瓷材料的生物活性很大程度上取决于玻璃的含磷成分的启发，Vallet-Regi[56] 制备了含磷的MCM-41，研究表明，少量磷的加入可使MCM-41 产生生物活性。Giri 等[57]研究了磁体/MSN 刺激响应型控制释药系统与人体宫颈癌细胞的生物兼容性。健康完整的细胞核的出现

以及看到通过传送发育完好的细胞都表明磁体/MSN（mesoporous silica nanoparticle）系统在体外实验条件下可以和HeLa 细胞兼容。MSN 长期的生物相容性和生物可降解性还没有被测定，实际上，这方面的研究才刚刚起步。

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高荧光量子产率CsPb2X5纳米片

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钙钛矿量子点(PQDs)纤维膜

钙钛矿量子点纳米晶

全可见光谱区高性能CsPbX3（X=Cl, Br, I）钙钛矿量子点，所制备的钙钛矿量子点荧光量子效率最高可达95%（是目前国际上报道的钙钛矿量子点样品的最高值），半峰宽最窄可以达到9nm（是目前国际上报道的量子点样品的最小值），稳定性得到显著提高

纳米银修饰氧化石墨烯

石墨烯负载金属铂Pt@GO

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氧化石墨烯负载二氧化钛

石墨烯与Co3O4的复合材料，氧化石墨烯负载Co3O4纳米颗粒

氧化石墨烯负载氧化锡

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磁性纳米粒子修饰氧化石墨烯

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羟基修饰氧化石墨烯

羧基修饰氧化石墨烯

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生物素标记氧化石墨烯

荧光素标记氧化石墨烯

PEG包裹氧化石墨烯

环氧基修饰氧化石墨烯

金属卟啉修饰氧化石墨烯

二亲共聚物包裹石墨烯

聚N-异丙基丙烯酰胺PNIPAM包裹氧化石墨烯

PMMA修饰氧化石墨烯

PAA修饰氧化石墨烯

PSt-b-PAA共聚物包裹石墨烯

聚苯胺修饰氧化石墨烯

聚噻吩修饰氧化石墨烯

聚吡咯包覆氧化石墨烯

金纳米粒子功能化石墨烯

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Pt纳米粒子功能化石墨烯  氧化石墨烯负载Pd纳米颗粒

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石墨烯纳米片负载核壳结构Au@Pd双金属纳米粒子

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石墨烯负载聚(1, 5-二氨基蒽醌)(GNS@PDAA)纳米复合材料

石墨烯负载金属纳米粒子

石墨烯负载银纳米粒子

聚乙烯醇(PVA)包覆石墨烯

聚己内酯(PCL)包覆氧化石墨烯

聚(胺酰胺)(PAMAM)包覆石墨纳米片

氧化石墨烯负载金纳米棒

氧化石墨烯负载介孔二氧化硅颗粒

石墨烯-半导体纳米粒子复合材料：

TiO2，ZnO，SnO2，MnO2，CO3O4，Fe3O4，Fe2O3,NiO，Cu2O，RuO2，CdS和CdSe

石墨烯负载TiO2二氧化钛复合材

石墨烯负载ZnO氧化锌纳米粒子

石墨烯负载SnO2氧化锡纳米颗粒

石墨烯负载MnO2二氧化锰纳米颗粒

石墨烯负载CO3O4氧化钴纳米颗粒

石墨烯负载Fe3O4氧化铁纳米颗粒

石墨烯负载Fe2O3三氧化二铁纳米颗粒

石墨烯负载NiO氧化镍纳米颗粒

石墨烯负载Cu2O氧化亚铜纳米颗粒

石墨烯负载RuO2氧化钌纳米颗粒

石墨烯负载CdSe硒化镉纳米颗粒

石墨烯负载上转换纳米颗粒

石墨烯/碳纳米管复合材料

壳聚糖修饰氧化石墨烯， 壳聚糖-氧化石墨烯复合材料

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PEI修饰氧化石墨烯，GO-PEG-PEI正电荷氧化石墨烯载基因

MPEG-SS-GO 聚乙二醇-二硫键-氧化石墨烯

FITC绿色荧光标记氧化石墨烯

红色罗丹明标记氧化石墨烯

叶酸修饰环糊精包裹氧化石墨烯