瑞禧生物-六种天然高分子药物微球的制备方法及特点

微球制备方法较多，主要有乳化-化学交联法、相分离法、喷雾干燥法、溶剂挥发法，以及盐析法和超声法等。应用这些技术制备的微球大小从几十纳米到几百微米不等。

1：乳化-化学交联法

乳化-化学交联法是指药物与载体溶液混合后，将其分散在不相混溶的介质中形成类似油包水或者水包油型乳剂，然后通过交联形成微球。该法涉及到高分子材料中的基团与其它化合物分子中的基团发生反应，并在交联剂(如：戊二醛和甲醛等)参与下交联形成微球，他们大多是利用材料中的氨基和交联剂中的醛基发生缩合而使微球固化的。如Almond等利用8%的戊二醛作为交联剂制备的米托蒽醌2白蛋白微球，其平均粒径为37.7μm。

另外，Luftensteiner等报道交联剂浓度并不能改变制备的米托蒽醌-白蛋白微球粒径，但是随着戊二醛浓度的增加微球交联度增加，粒径呈均一化，而且药物释放量达到75%，所需时间延长(12～30.4 h)；体内实验证明：药物-白蛋白微球在腹水和血液中明显呈现出平稳的药物浓度，避免了药物浓度偏高中毒，偏低治疗无效的弊病。

王华等利用甲醛作为交联剂制备的盐酸阿霉素-白蛋白微球，药物包封率为82.87%，80%以上微球粒径的分布在1～5μm，平均粒径为2μm；同时他们报道了制备过程中加快搅拌速度，延长超声时间和减小水相中药物浓度都可以得到粒径较小的微球。

乳化-化学交联法制备的微球与传统的喷雾干燥技术、溶剂挥发技术相比，微球结构较为致密，为球形，且载药量较为理想；而传统方法所得微球骨架密度较低，难以包载药物，药物只能吸附在微球的表面，难以避免突释效应。

乳化交联法制备微球时影响微球粒径的主要因素包括：材料的性质、制备浓度、溶液pH值、固化时间以及搅拌速度等，而材料和药物的浓度配比是决定药物包封率的主要因素。

2：溶剂蒸发法( solvent evaporation)

1988年，Ogawa首先提出使用此方法制备微球，也是目前应用最为广泛的微球制备技术。其过程大致如下：将药物水溶液(或者缓冲液)加入含有载体材料和水不互溶的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等有机溶剂)中，在乳化剂作用下，经过高速搅拌或超声乳化器乳化，形成水包油(w/o)或水包油包水(w/o/w)型乳化液。采用升温、减压抽提或连续搅拌等方法，蒸发去除有机溶剂，再经过洗涤，离心和冷冻干燥制备成药物微球。

2001年Truter等利用此方法制备了用来治疗癌症的5-氟尿嘧啶-人血清白蛋白微球和Cisplatin-人血清白蛋白微球。为实现靶向输送，在药物蛋白微球表面粘附上了单克隆抗体，结果表明：5-氟尿嘧啶药物包封率为0.94%，Cisplatin药物包封率为1.23%，基本达到治疗要求，药物体外释放延长到30天。

2004年，Fundueanu等利用环氧氯丙烷作为交联剂制备了淀粉微球，其中70%的微球粒径分布在50～160μm之间，依靠溶胀和扩散作用，药物释放维持了60 min。

3：相分离法( phase separation)

相分离法是应用较为广泛的微球制备方法，其主要原理是将高分子材料溶解在互不相溶的两种液体中，利用材料在两种溶液中溶解性能的不同制备微球，再采用过滤、冷冻干燥等方法得到微球，该法还可以通过改变温度、pH 值以及非溶剂和能引起相分离的聚合物等来实现。

王瑾晔等制备的玉米醇溶蛋白微球既是利用此法实现的，她们首先将高分子材料分散在初始均相溶液中，加入一种对该材料为非溶剂的液体，引发相分离而成微球。整个过程在常温或者低温下完成。药物包封率分别达到了20%(肝素)和68.5%(伊维菌素)，并可以通过调整药物和蛋白的浓度来调节包封率。载药微球为球形，微球粒径大小可以调控，从纳米到微米变化，为药物的靶向输送奠定了基础。载药微球中药物体外释放存在突释现象，整个释放过程可维持20天。

4：盐析法( salting out)

盐析作用主要是由于大量中性盐的加入使水活度降低，即原来溶液中的大部分甚至全部的自由水转变为盐离子的水化水(water of hydration)。此时那些被迫与材料表面的疏水基团接触而掩盖它们的水分子成为下一步可自由利用的水分子，因此被移去以溶剂化盐离子，留下暴露出来的疏水基团。随着盐浓度的增加,材料疏水表面进一步暴露，由于疏水作用材料聚集而沉淀。

盐析法是利用高分子材料在溶剂中的可逆膨胀原理，在高分子材料膨胀时加入药物，然后调节pH值，加入盐析剂使高分子材料和药物沉淀析出，经离心，干燥，即得包载药物的微球。这种制备药物微球的方法相对比较简单，不需要特殊仪器。

如Berthold等用此法制备的抗炎症药物-壳聚糖微球，制备过程：首先将壳聚糖溶解在含2%乙酸和1%吐温80的水溶液中，在搅拌和超声的情况下缓慢滴加硫酸盐(盐析剂)，并通过检测溶液在500 nm的透光率来控制微球的生成，最终经冷冻干燥后得到微球，并利用吸附的方法将抗炎症药物结合到微球表面。

这种方法的不足在于，制备微球时的载体材料浓度不能太高，否则盐析时盐析剂无法均匀分布，而容易导致材料聚集形成大团；由于药物是以吸附的方式结合到微球表面的,因而延缓药物释放的程度也是十分有限的。另外，在体内pH改变的情况下微球表面电荷平衡容易被打破，从而改变微球的溶解性，进一步加快药物的释放。

5：喷雾干燥法( spray drying)

喷雾干燥法是将药物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入热气流中，使产生的液滴在短暂的热空气冲击下干燥固化得到微球。该法是应用材料/药物悬液流变学和喷嘴设计控制微球大小和形状。和其它方法相比，该法所需时间短、生产过程简单、操作控制方便、产品纯度高、具有良好的分散性；但是需要特殊的设备，微球制备受到的影响因素比较复杂，包括：混合液的粘度、均匀性、药物和材料的浓度、喷雾速率、喷雾方法和热气流温度等。目前喷雾干燥法已经应用于白蛋白、壳聚糖等天然高分子材料。

1999年He等专门探讨了关于利用喷雾干燥制备壳聚糖微球以及包含药物的壳聚糖微球的方法。在制备过程中他们加入了交联剂(1%的甲醛或戊二醛)，研究表明：微球粒径分布为2～10μm，比较均一，微球大小随着交联剂的减少而增加；而且随着喷嘴口径的增加粒径增加，随着气流速率的增加粒径减小，进液口处的温度对粒径没有太大的影响；壳聚糖的分子量和制备浓度增加粒径也增大。体外释放实验表明，不加交联剂制备的微球因溶胀和溶解而无法分散悬浮在水溶液中。药物释放存在突释期和缓释期，但药物释放量随着交联剂浓度的增加而减少，而壳聚糖分子量对释放影响不大。

2002年Huang等同样用此法制备了倍他米松磷酸二钠-壳聚糖微球，并用A型明胶和环氧乙烷-环氧丙烷共聚物修饰。药物包封率高达95%，明胶的存在使药物释放延长到12 h。 

6：超声法

此法仅在国内陈志良和侯连兵等制备用于声学造影的空气白蛋白微球时有报道，它是利用超声能量将白蛋白溶液加热到接近变性的温度，使原存在于溶液中的微气和外界带入的空气产生“空化现象”，受声波的作用，液体中的原存气泡膨胀，继而破裂生成大量的微气泡。这些微气泡进一步受声波作用而空化，从而分裂生成更多的微气泡。通过控制超声能量和声振时间，来控制空化过程，最终将微气泡制成均匀度好适合需要的微球。

西安瑞禧生物科技有限公式是国内知名的微球制备公司，我们可以提供各种有机/无机或者复合类微球作为药物/多肽/多糖/小分子/核糖核酸的载体。我们的纳米粒子从5纳米-100纳米之间包含有机无机粒子都可以提供，我们的微球产品从0.5微米-10微米的有机和无机微球产品都可以提供 还可以提供载药或者载其他分子的产品也可以提供特殊复杂定制类微球产品。

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西安瑞禧生物科技有限公司可以提供的载体微球定制的产品列表如下：

PLA聚乳酸载药微球

PCL聚已内酯载药微球

生物降解的PELA微球

BSA牛血清白蛋白微球

HAS人血清白蛋白微球

聚谷氨酸乙酯(Ethyl PGA)微球

生物可降解磁性纳米金壳微球

量子点复合微球

聚乙烯醇(PVA)微球

量子点荧光微球

CdTe纳米晶的BaSO4复合荧光微球

聚苯乙烯(PS)、交联聚苯乙烯/聚二乙烯基苯 (P[S/DVB])、聚甲基丙烯酸酯(PMMA) 微球

壳聚糖磁性微球

导电性聚吡咯空心复合微球

磁性聚苯胺纳米微球

聚苯胺-聚电解质-碳酸钙微球复合材料

二氧化锰/石墨烯双壳空心微球

二氧化硅-聚丙烯腈核壳结构复合纳米微球

聚苯胺核/壳结构导电高分子复合微球

导电聚吡咯(PPy)纳米微球

聚苯乙烯/银核壳结构微球

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壳聚糖多糖载药微球定制

高分子聚合物/多糖/蛋白微球定制

氨茶碱/壳聚糖/β-环糊精肺部缓释微球

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磁性顺铂微球/透明质酸衍生物微球

聚酰亚胺微球

白蛋白纳米微球

红血球型微球 

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PLA微球

葡聚糖 微球

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PMMA微球

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Polyethylene Microspheres 聚乙烯微球

Polypropylene Spheres 聚丙烯微球

Cellulose Acetate Spheres醋酸纤维素微球

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血清白蛋白微球定制

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Fe3O4/聚苯乙烯磁性复合微球

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聚氨酯/淀粉复合微球

环氧基磁性复合微球

磁性温敏复合微球

PAA-PMMA交联磁性复合微球

壳聚糖-聚丙烯酰胺磁性复合微球

淀粉/β-环糊精磁性复合微球

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聚苯乙烯/纳米金刚石复合微球

聚氨酯/羟基磷灰石复合微球

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磁性壳聚糖硅胶复合微球

β-环糊精功能化磁性复合微球

PLLA/HA复合微球（聚乳酸-透明质酸微球）

氧化石墨烯/微孔聚合物复合微球

卡铂壳聚糖/葡甘聚糖复合微球

聚苯乙烯/二氧化锰复合微球

PNIPAM/SiO2复合微球

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四氧化三铁/聚乳酸共聚物磁性复合微球

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PEG-PLGA复合微球

胶原蛋白/壳聚糖/纳米SiO_2复合微球

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海藻酸钠/淀粉复合微球SA/ST复合微球

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明胶/海藻酸钠复合微球

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聚丙烯酰胺微球、琼脂糖微球以及纤维素微球等

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氮掺杂TiO2/SiO2核壳型复合微球

单分散聚苯乙烯(PS)/二氧化硅(SiO2)复合微球                    

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Ni/PS核壳结构纳米复合微球

荧光磁性双功能的树状分子微球

Fe3O4@SiO2@CdTe磁性荧光复合微球

荧光磁性双功能Fe3O4@PHEMA-Tb微球

核壳结构石墨/磁性纳米合金复合微球

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多壁碳纳米管/铁氧化物复合材料

磁性高分子微球Fe3O4/PMMA

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SiO2/PMMA纳米复合微球

磁性淀粉复合微球

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