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脂质体表面修饰肿瘤细胞靶向肽RGD的制备:DSPE-PEG-RGD

时间:2020-10-26 11:45:19       浏览:412

1. RGD 修饰的线粒体靶向长循环脂质体(RLP-TPP-1脂质体):

前药三苯基膦(TPP)-白藜芦醇(1)为模型药,采用薄膜分散法制备RGD 修饰的线粒体靶向长循环脂质体(RLP-TPP-1脂质体)。

(1) TPP连接药物1构成前药TPP-1,利用TPP的线粒体趋向作用携载药物进入线粒体,以增加1在作用位点的蓄积。

(2) 由于TPP-1的水溶性仍然较差,生物利用度低,采用脂质体作为载体包载TPP-1,并在脂质体表面修饰聚乙二醇(PEG)细胞靶向肽RGD(精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸)

 

2. 作用:

一方面,脂质体可将疏水性药物包载于脂质双分子层中以改善其水溶性,PEG修饰增加长循环作用;

另一方面,RGD肽通过主动识别人源三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231表面过表达的ανβ3整合素受体,增加细胞对脂质体的摄取,从而进一步增加肿瘤细胞线粒体中的药物浓度。

 

3. 脂质体的制备

 

(1) 合成DSPE-PEG2000-Mal。按摩尔比1.5∶1称取DSPE和NHS-PEG2000-Mal,溶于无水氯仿中,滴加适量三乙胺,氮气保护下,在40℃油浴中搅拌反应5 h,薄层色谱法(TLC)监测反应进程。反应结束后旋转蒸除大部分氯仿,将浓缩后的反应体系加至冷乙腈中沉淀未反应的DSPE,离心(2414×g)10 min。取上清液,旋蒸除去有机溶剂,残留物用双蒸水4ml溶解,置透析袋(Mw8000~14000)中,用蒸馏水透析48h,除去未反应的NHS-PEG2000-Mal。透析结束后冻干,得产物DSPE-PEG2000-Mal,产率约76.3%。用DSPEmPEG2000-NHS按相同方法合成DSPE-PEG2000

 

(2) 合成DSPE-PEG2000-RGD。取适量上述所得的DSPE-PEG2000-Mal溶于少量氯仿中,减压除去有机溶剂形成薄膜,用0.01mol/L磷酸盐缓冲液(PBS, pH7.4)水化,水浴超声2 min,加入1.5 倍当量cRGDyk-cys,4℃反应48 h,产物置透析袋中,用蒸馏水透析2d除去过量的cRGDyk-cys,透析结束后冻干,即得产物DSPE-PEG2000-RGD,并用1H NMR 和FTIR对其进行结构表征。

 

 

4. 试验结果:

线粒体靶向基团TPP的引入显著增加了药物在线粒体内的蓄积,增强治疗效果。同时细胞试验也表明在脂质体表面修饰肿瘤细胞靶向肽RGD能进一步增加细胞对药物的摄取量。

 

 

 

 

关键词(均可定制,PEG分子量可选

脂质体表面修饰聚乙二醇(PEG)

细胞靶向肽RGD(精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸)

DSPE-PEG2000-Mal

DSPE-PEG2000

NHS-PEG-Mal

DSPE-PEG2000-RGD

DSPE-PEG-RGD

DSPE-PEG2000-cRGD,多肽序列:c(RGDyk)

脂质体表面修饰肿瘤细胞靶向肽RGD

 

DSPE-PEG(2000)-square

DOPE-PEG-CY5

DOPE-PEG-CY7.5

DOPE-PEG-CY5.5

DSPE-PEG(2000)-TMS

Bis-DSPE-PEG2000

DSPE-PEG2000-TK-NHS

DSPE-PEG2000-GE11

 

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