背景

糖尿病肾病 (DN) 是一种高危风险性疾病，易导致I型和II型糖尿病患者末期肾功能衰竭。但由于遗传问题、青春期提前、糖尿病风险增加等原因使得DN已成为全球流行病，然目前还没有能够有效缓解或阻止其恶化的临床疗法或药物。为解决这一难题，有科研团队尝试制备了肾靶向大黄酸 (RH) 负载的脂质纳米颗粒 (KLPPR)，实验发现可以有效克服肾脏输送障碍。

介绍

由于糖尿病肾病风险极高，所以发现治疗DN的有效药物是一个挑战，据报道大黄酸 (RH) 是一种蒽醌类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用,并因其抗糖尿病活性引起广泛关注。此外，RH胶囊在中国已获准用于II期临床试验（临床试验批准文号：2008L03643）。

 此外，RH 可以通过抑制信使核糖核酸（mRNA）转录和肾小管上皮细胞中血小板反应蛋白-1 (TSP-1) 和转化生长因子-β1 (TGF-β1) 的表达以及减少肾脏炎症来保护肾脏的内在功能。因此，RH在DN治疗中发挥着多靶点、多层次的作用。但RH溶解性差、半衰期短、肾蓄积率低、生物利用度差等副作用阻碍了其临床应用。

有科研报道纳米颗粒非常适合负载和输送难溶性药物，具有提高生物利用度、维持长期血液循环和实现靶向分布的能力，由于增强的渗透性和保留作用在抗**治疗中尤其成功。

但由于肾脏具有选择特定尺寸纳米颗粒的先天能力，因此构建基于纳米颗粒的肾脏疾病疗法的设计标准是将纳米颗粒的尺寸控制在特定区域。DN 中肾脏系膜可以隔离 30 ~ 80 nm 的纳米颗粒，从而减少肝脏潴留和肝毒性。

有研究报告已经证明负载RH 的纳米颗粒递送系统可以改善溶解度和血液循环时间，但用于 DN 治疗的高效纳米颗粒靶向递送系统还有待开发。

另一个顾虑是如果纳米颗粒不能被肾细胞迅速内化，它们将很快从尿液中排出，影响药物渗透效果。因此，仍然需要努力克服肾细胞低效的细胞摄取和 DN 治疗中纳米颗粒的快速尿排泄的障碍。

在此，科研团队研究发现脂质纳米粒（Liponanoparticles）是一种自组装的蛋黄-壳纳米载体系统，由水溶液中外部脂质壳和内部纳米颗粒核之间的静电或疏水相互作用产生，其拥有高载药量，稳定性好，脂质层容易修改的优点。另外，具有独特CSAVPLC序列的肾靶向肽 (KTP) 是弹性蛋白样肽，已被证明可有效识别和促进肾细胞的内吞作用，并且有研究表明，KTP 修饰的前药可显着改善向肾脏的药物递送和肾小管细胞、内皮细胞、系膜细胞和足细胞的快速细胞内化。

在此科研学者提出了两步纳米级联的概念，包括大小控制和增强肾细胞摄取，以提供安全有效的DN治疗。脂质纳米粒子的尺寸维持在 30 ~ 80 nm 范围内，允许它们通过肾小球滤过膜，KTP 装饰通过基于弹性蛋白样肽的配体/受体识别促进肾细胞摄取和内化。

综上科研团队合成了聚己内酯-聚乙烯亚胺（PCL-PEI）和负载RH的PCL-PEI纳米颗粒（PPR）。在用KTP 修饰的1,2-二硬脂基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE-PEG-KTP) 脂质层包被后，开发了负载 RH 的 KTP 修饰的脂质体 PCL-PEI 纳米粒子 (KLPPR)通过带正电的 PPR 核心和带负电的脂质层之间的静电相互作用。

结论

科研团队据此成功开发了负载RH的KTP修饰的脂质体 PCL-PEI 纳米粒子 (KLPPR)通过带正电的 PPR 核心和带负电的脂质层之间的静电相互作用。KLPPR在高包封率、载药量、缓释、良好的稳定性和生物相容性、快速的细胞摄取和通过非溶酶体途径的内吞作用方面表现出众多优势，可以有效克服肾脏输送障碍。

材料

DSPE-PEG2000

http://www.xarxbio.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-NHS

http://www.xarxbio.com/pro/pro-826.html

DSPE-PEG Cy5.5

http://www.xarxbio.com/pro/pro-2668.html

DSPE-PEG-KTP 靶向肽 (KTP) 修饰聚乙二醇磷脂

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37399.html

DOPE 1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺

http://www.xarxbio.com/pro/pro-745.html

靶向肽KTP修饰前药

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37400.html

COOH-PCL 羧基封端修饰聚己内酯

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37401.html

Cy5-NHS

http://www.xarxbio.com/pro/pro-31583.html

NHS

http://www.xarxbio.com/pro/pro-1030.html

PCL-PEI 聚己内酯-聚乙烯亚胺

http://www.xarxbio.com/pro/pro-1462.html

DCC

http://www.xarxbio.com/pro/pro-1033.html

MTT

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37294.html

蛋黄壳纳米复合材料

http://www.xarxbio.com/pro/pro-18780.html

负载大黄酸RH的纳米颗粒

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37402.html

纳米颗粒负载紫杉醇

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37403.html

纳米颗粒负载阿霉素

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37404.html

纳米颗粒负载10-羟基喜树碱

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37405.html

本文涉及的合成技术

磷脂-PEG偶联技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-392-382.html

载药脂质体定制及其他脂质体定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-532-517.html

纳米载体定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-558-513.html

荧光染料标记定制

http://www.xarxbio.com/pro/progc-453-445-7.html

纳米颗粒偶联多肽

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37270.html

多肽偶联技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-540-513.html

前体药物偶联标记技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-561-513.html

原文献链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6735513/

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