背景

据报道，目前临床上基于纳米颗粒的癌症化疗药物给药系统(DDSs)一直被广泛关注，也是十分有前途的治疗方式。但是现在的抗癌纳米药物的临床应用的疗效因缺乏药代动力学特性和生物利用度，有副作用等原因效果不佳，因此急需合理设计具有更有效的治疗效益的癌症纳米药物，有科研团队尝试构建了由多柔比星 (DOX) 偶联肽组装而成的 pH/基质金属蛋白酶-9 (MMP9) 顺序响应和连续结构可转化纳米颗粒被用于全面改善“CAPIR 级联”并最终提高治疗效果。嵌合肽可以在 pH 7.4 时自组装成球形纳米粒子 (RGD-sNPs)，通过被动和主动靶向机制的结合，发现其在**部位实现了有效的积累，显示出优异的抗**功效。

科研简介

科研团队在探索高性能抗**纳米药物中，发现了Doxil，一种临床应用的聚乙二醇化脂质体阿霉素(DOX)，显示体循环时间延长超过30小时，并能在**区域大量积累。但其只能减轻剂量依赖性的副作用，且**穿透能力差，不能增强DOX的疗效。因此，合理设计具有更有效的治疗效益的癌症纳米药物仍然是十分迫切的需求。

此外，外界普遍认为药物传递的最终目的是将药物专门转运到靶向细胞或细胞器上，并最终作为活性药物发挥其药理活性。因此科研团队设想过直接植入**组织的局部DDSs就可以达到高且持续的局部药物浓度，减少总剂量。但是在狭窄的**区域正确植入大大增加了手术难度和医疗风险，而传统的局部植入手术管理也面临着深度渗透、高效细胞摄取和药物释放控制等难题。

之前有报道，一个典型的静脉注射DDS应该经历至少五个连续的步骤：血液循环和**区域积累，然后渗透到**组织，**细胞内化，最终，细胞内药物释放，简称“CAPIR级联”。显然，提高每一步的效率对提高最终的治疗效益是非常重要的。

科研人员想到，近年来多肽及其相关的DDS，如多肽疫苗接种、纳米颗粒、纳米纤维等作为临床药物载体都受到了广泛关注，比如说，肽-药物偶联物具有高载药量、内在低毒性、简单和化学用途等优点，为抗癌药物传递提供了一种有吸引力的策略。

这里可以选择许多具有不同功能的候选肽，定制的肽基前药可以自组装成独特的纳米结构。具有不同结构或几何形状的纳米颗粒表现出不同的功能和特性。此外，具有足够大的长度颗粒，如纳米纤维或纳米凝胶(>1µm)，将在**部位表现出较长的保留时间，并可能具有协同抗**疗效。但是这种静脉注射后的颗粒很容易被网状内皮系统(RES)和单核巨噬细胞系统(MPS)清除。随着超分子化学的发展，嵌合肽基结构可转化和原位自组装的前药物纳米载体为DDSs的设计开辟了新的途径。

据此，科研团队利用一种pH/基质金属蛋白酶-9(MMP9)，由dox偶联肽组装的结构不断转化，旨在提高最终疗效；对响应肽-DOX偶联物（2-(Nap)-FFKTPA-氧化物，化合物1）和对照（2-(Nap)-FFKTPA，化合物2）的合成、纯化和系统鉴定。

引入了ArgGly-Asp(RGD)，它是一种靶向配体，能特异性地识别在各种癌细胞表面过表达的整合素αvβ3受体。Ala-GlyLeu-Asp-Asp(AGLDD)作为MMP9响应连接物，2-萘乙酸-苯丙氨酸(2-(Nap)-FFK)倾向于通过分子间氢键组装成稳定的纤维结构。18-甲酰苯甲酸(TPA)将DOX作为连接物，以4-甲酰苯甲酸、35通过ph响应的肼键偶联到肽骨架上。化合物1和2可以在pH7.4磷酸盐缓冲溶液(PBS)中自组装成纳米颗粒(RGD-sNPs和RGD-nNPs)。

最后，在细胞内弱酸性环境中，活性DOX会迅速释放，从而随后诱导细胞毒性和凋亡。剩余的肽2-(Nap)-ffktpaag逐渐转化为长纤维(NapFFK-NFs，长度>5µm)，具有显著的细胞毒性，从而发挥协同抗**作用，通过caspase-3凋亡途径和与微管的混杂相互作用以及与细胞表面受体竞争结合抑制下游信号通路。

结论

综上科研团队成功开发了一种由多柔比星 (DOX) 偶联肽组装而成的 pH/基质金属蛋白酶-9 (MMP9) 顺序响应和连续结构可转化纳米颗粒被用于全面改善“CAPIR 级联”并最终提高治疗效果。嵌合肽可以在 pH 7.4 时自组装成球形纳米粒子 (RGD-sNPs)。通过被动和主动靶向机制的结合，RGD-sNPs在**部位获得了大量的积累。

由于**微环境中MMP9过表达，收集的纳米颗粒转化为直径和长度合适的纳米纤维，从而深入组织穿透，延长保留时间，增强细胞摄取。在弱酸性条件下，ph敏感的肼键被裂解，同时快速释放DOX，随后诱导细胞毒性和凋亡，并形成细胞毒性纤维，从而产生协同抗**作用。

本文涉及的科研材料

Cy7.5-NHS 荧光染料偶联N-羟基琥珀酰亚胺

http://www.xarxbio.com/pro/pro-32649.html

聚乙二醇化脂质体阿霉素

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37514.html

RGD-sNPs 多肽偶联球形纳米粒子

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37515.html

RGD-DOX 阿霉素偶联靶向肽

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37516.html

DOX阿霉素（科研用）

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37232.html

MTT-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37294.html

6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）

http://www.xarxbio.com/pro/pro-4993.html

本文涉及的合成技术

载药脂质体定制及其他脂质体定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-532-517.html

纳米载体定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-558-513.html

纳米载药定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/proc-517.html

荧光染料标记定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-453-445-7.html

纳米颗粒偶联多肽

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37270.html

多肽偶联技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-540-513.html

前体药物偶联标记技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-561-513.html

原文链接：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/nr/c8nr08781d/unauth

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