癌症一直是威胁人类健康的重大疾病，开发有效的抗癌方法非常关键，化学疗法是常用的治疗方法，使用化学治疗剂时存在主要问题是多药耐药性(MDR)无法避免，MDR的主要机制源于P-糖蛋白 (P-gp) 的过表达，它限制了化疗药物的有效性，据此有科研团队制备了一种组合纳米剂，多功能NP，即tLyP-1-PEI-PLGA-PTX-CuTCPP (TPP@PTX-CuTCPP)，可增强对MDR细胞的抗**功效。

文献简述

MDR的主要机制是P-gp或其他多药耐药蛋白 (MRP) 相关外排泵的过表达。用一般来说MDR抑制剂是克服MDR的常用策略，但非特异性药物可能会下调正常组织细胞中P-gp 的表达，最终导致体内平衡的破坏。

据此需要寻找一些合适的递送载体降低毒性提高输送效率，各种纳米级试剂中纳米粒子(NPs) 脱颖而出，通过内吞作用被内化并被困在回收的内体中，一些内体要么通过与质膜以外泌体的形式融合而被转运出细胞，要么与溶酶体整合，此时内容物迅速失活。因此，发现由于内切/溶酶体螯合，疏水性化学治疗剂对其靶位点的可及性降低，导致显著的耐药性。

MDR细胞中的另一个治疗挑战是大量细胞溶质抗氧化剂，通常是谷胱甘肽 (GSH) 。GSH主要以还原形式存在于细胞质中，是生物体内的主要细胞氧化还原成分。有研究表明证明，内源性GSH在多数耐药**细胞中的浓度上调，可通过结合紫杉醇 (PTX)等化疗药物，保护重要细胞成分、防止DNA/蛋白质损伤以及诱导药物疗效丧失。

逆转MDR的策略仅作用于一种耐药机制受到了极大的限制。迫切需要多种协同策略来克服各种耐药机制，科研人员发现聚乙烯亚胺 (PEI) 具有高胺密度和缓冲能力，可以促进溶酶体逃逸。相对来说低分子量PEI具有更好的生物相容性和降解性。在**细胞的弱酸性条件下，PEI中丰富的胺基可以被质子化，从而引发质子、氯离子和水大量流入内/溶酶体，通过高渗透压促进内/溶酶体破裂，这就是质子海绵效应”。

这种特性有助于增强内吞作用后纳米载体负载的药物在细胞内的保留，避免溶酶体对药物的酶促降解。此次研究中同时进行了GSH消耗策略。有证据表明，由Cu2+组成的CuTCPP和四（4-羧基苯基）卟啉 (TCPP) 配体通过在CuTCPP中将Cu 2+循环转化为Cu1+具有明显的GSH清除效果。因此，CuTCPP 被封装到基于聚乳酸-共-乙二醇酸 (PLGA) 的 NPs 的核心中，通过Cu 2+诱导的 GSH 耗竭以及亲-氧化剂。

此外，由于其在近红外 (NIR) 区域具有良好的光学吸收特性，CuTCPP 被认为是光声成像 (PAI) 的优秀候选者，具有无创性和高空间分辨率，是一种很有前途的成像模式，含有CuTCPP 的纳米平台可以作为一种有利的PAI增强对比度剂，用于治疗过程中的图像可视化和监测 。

另外，**归巢肽 (THPP) 功能化的NP可以特异性识别**血管的内皮并将药物运输到细胞中。tLyP-1 (CGNKRTR) 已被证明是一种靶向神经纤毛蛋白-1 (NRP-1) 受体的配体，该受体通过主动转移通过**组织屏障，促进 NPs 更深入地渗透到缺乏微血管的实体**区域，以进一步提高逆转效率。

在这种情况下，需要THPP在**内化的第一阶段赋予纳米系统**靶向和穿透能力，以帮助克服 MDR。

最近一项研究表明，抑制PD-1/PD-L1可能会下调乳腺癌细胞中PI3K/AKT和MAPK/ERK通路介导的MDR1/P-gp表达，另一方面，据报道免疫系统触发的促炎细胞因子或趋化因子如**坏死因子（TNF）、α-干扰素（IFN）和白细胞介素-6（IL-6）的分泌也与此相关。免疫化疗作为一种有前途的策略，将细胞毒性药物与免疫策略相结合以对抗 MDR **是可行的。

结论

据此科研学者合成了多功能NP，即tLyP-1-PEI-PLGA-PTX-CuTCPP (TPP@PTX-CuTCPP)，它配备了用于**化疗放大的三重MDR逆转策略，还开发了一种将多功能NPs与PD-L1检查点阻断进一步结合的策略，有望抑制P-gp表达并激活癌症免疫治疗。且在体内外评估了这些 NPs的抗癌功效和成像能力。

本文涉及的科研材料

PLGA 聚乳酸-羟基乙酸共聚物

http://www.xarxbio.com/pro/pro-2389.html

Cu-tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin Cu-四（4-羧基苯基）卟啉

http://www.xarxbio.com/pro/pro-43368.html

FITC-PTX 异硫氰酸荧光素偶联紫杉醇

http://www.xarxbio.com/pro/pro-43369.html

LysoTracker Green 溶酶体绿色荧光探针

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37295.html

抗PD-L1偶联纳米粒子

http://www.xarxbio.com/pro/pro-43370.html

TPP-PTX 磷酸三苯酯偶联紫杉醇

http://www.xarxbio.com/pro/pro-43371.html

PTX-CuTCPP 紫杉醇偶联四羧基苯基卟啉铜

http://www.xarxbio.com/pro/pro-43372.html

本文涉及的科研定制技术

卟啉定制

http://www.xarxbio.com/pro/pro-43373.html

荧光探针定制

http://www.xarxbio.com/pro/pro-40564.html

外泌体定制

http://www.xarxbio.com/pro/pro-43374.html

纳米载体定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-558-513.html

纳米载药定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/proc-517.html

原文献：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8256488/

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