胶质细胞瘤(GBM)是常见的原发性脑**，目前常见的治疗方法是手术切除，辅助放疗和化疗。有研究表明在放疗(RT)中加入替莫唑胺(TMZ)可提高胶质母细胞瘤(GBM)患者的生存率，但TMZ+RT会对患者造成过度毒性。基于此，有科研团队研究制备了angiopep-2(A2)修饰的脂质多聚（缺氧放射致敏多前药）纳米颗粒用于TMZ递送(A2-P(MIs)25/TMZ)，以实现对胶质瘤的协同作用。

文献简述

众所周知，神经胶质瘤由于其**内缺氧而对辐射更具抵抗力，作为放射增敏剂硝基咪唑衍生物的甲硝唑 (MIs)在试验中效果不佳，使用这种神经毒性药物的允许剂量可达到的低血浆浓度，但高剂量MI和神经毒性作用限制了其临床应用。因此，使用硝基咪唑进行缺氧细胞放射增敏的主要挑战是开发一种提高**中药物浓度并尽量减少其对正常组织的毒副作用的平台。

替莫唑胺 (TMZ) 是一种释放 DNA 烷化剂的前药，可穿透血脑屏障 (BBB)，是GBM患者最有效的药物。但TMZ存在一定的风险和副作用不能单独使用。近期研究表明，放疗(RT)加TMZ可以延长GBM患者的生存期，但TMZ联合放射治疗GBM增加了对患者的严重副作用。因此需要开发新的方法来解决这一问题。

最近纳米粒子治疗载体在**部位实现有效的协同治疗被广泛关注，这些药物载体通过增强的通透性和保留（EPR）效应与细胞表面受体结合的配体靶向**，且药物输送系统必须通过BBB输送药物才能进行胶质瘤治疗。 

这里科研学者采用RAFT聚合合成了Poly-(MIs)25 (P(MIs)25)作为疏水核，对缺氧**具有放射增敏作用。然后，P(MIs)25 与 TMZ、DSPE-PEG2000、卵磷脂和 A2-DSPE-PEG2000 通过一步纳米沉淀步骤自组装成 A2-P(MIs)25/TMZ。

A2-P(MIs)25/TMZ 主要由两个不同的功能成分组成：

疏水性 P(MIs)25 核心的优点：(1) 增加缺氧**的 RT 敏感性，和封装水溶性差的 TMZ 以实现 TMZ 和 RT 对抗胶质瘤的协同作用；

(2) 核和壳界面处的脂质单层修饰A2以增强神经胶质瘤靶向和组织穿透。

这些特性使A2-P(MIs)25/TMZ 成为协同TMZ和RT对抗胶质瘤的优秀载体。为了确认我们的A2-P(MIs)25/TMZ 的协同 TMZ 和 RT，构建了没有放射增敏的A2-PLGA/TMZ 作为对照。

尾静脉注射后，A2-P(MIs)25/TMZ由于EPR效应和活性靶点，能够穿透血脑屏障进入胶质瘤。然后通过内吞作用将其内化到细胞中。缺氧可通过六个电子的转移诱导疏水性 P(MIs)25核心转化为 P(NH 2 s)25。

由于它们的电子亲和力，MIs增加了抗辐射缺氧细胞的放射敏感性，增强了电离辐射引起的 DNA 损伤。TMZ与P(MIs)25放射增敏作用相结合，增强了针对胶质瘤的协同放化疗。

P(MIs)25 和 A2-DSPE-PEG2000 的合成与表征

首先，合成 MI-MA。MI-MA 的形成通过1  H NMR 和13  C NMR 光谱证实，并显示了 MI-MA 的所有特征峰和积分值。用高分辨率质谱进一步检查所得 MI-MA 以确定其质量和分子式。结果与 MI-MA 的预期公式一致。MI-MA的质量和分子式确定为MS（m/z）：240.09 [M ＋ H] +；C 10 H 13 N 3 O 4计算的质量是 239.09。这些数据证实已经合成了MI-MA。其次，通过RAFT聚合制备P-(MIs)25。获得了 P(MIs)25。1 H NMR 光谱充分证实了化学结构，P(MIs)25 的聚合度 (DP) 由1  H NMR 端基分析计算得出。

此外，GPC 结果表明 P(MIs)25 的分子量分布较窄。DSPE-PEG2000-PDP 用A2通过硫醇-二硫化物交换进行化学修饰。分配给释放的 2-吡啶硫酮的 343 nm 处的吸收峰表明 A2 已与 DSPE-PEG2000-PDP 缀合形成 A2-DSPE-PEG2000。30 h 后 343 nm 处的吸光度峰没有变化，表明硫醇交换反应几乎完成。

A2-P(MIs)25/TMZ 的制备

P(MIs)25、DSPE-PEG2000、A2-DSPE-PEG2000、TMZ 和卵磷脂通过一步纳米沉淀步骤自组装成 A2-P(MIs)25/TMZ。

结论

综上科研团队成功制备了A-2修饰的低氧放射致敏多聚前药纳米颗粒被开发用于递送 TMZ（A2-P(MIs)25/TMZ），用于胶质瘤协同 TMZ 和 RT 治疗。体内外实验结果表明，A2-P(MIs)25/TMZ可以有效地靶向胶质瘤以增加TMZ和MIs的浓度。能有效抑制胶质瘤的生长，提高存活时间，且无副作用，是协同治疗胶质瘤理想的新策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://www.xarxbio.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-DOX 磷脂-聚乙二醇-阿霉素

http://www.xarxbio.com/pro/pro-13103.html

DSPE-PEG-PDP 磷脂-聚乙二醇-丙酰胺双巯基吡啶

http://www.xarxbio.com/pro/pro-13050.html

DSPE-PEG-Angiopep-2 磷脂-聚乙二醇-**微环境穿膜肽2

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39194.html

Angiopep-2-SH 巯基偶联多肽

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39195.html

Angiopep-2修饰纳米颗粒

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39196.html

TMZ偶联纳米颗粒

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39197.html

MIs偶联纳米颗粒

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39198.html

DOX-SH 巯基修饰阿霉素

http://www.xarxbio.com/pro/pro-3985.html

DOX 阿霉素（科研用）

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37232.html

PLGA 聚乳酸

http://www.xarxbio.com/pro/pro-2389.html

本文涉及的合成技术

磷脂-PEG偶联技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-392-382.html

纳米载体定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-558-513.html

纳米载药定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/proc-517.html

多肽定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-540-513.html

原文献链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6394306/

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rxywx.2022.2.17