类风湿性关节炎 (RA) 是一种慢性自身免疫性疾病，血管生成在RA中起到重要作用。目前，由于其复杂的病因和多因素发病机制，RA 无法完全治愈。此次研究旨在设计一种RGD介导的胶束靶向给药系统，解决甲氨蝶呤和尼美舒利（M/N）的应用难题，增强其对类风湿关节炎的联合治疗效果，据此制备了RGD修饰的载药胶束（RM/N-PMs）。

文献简述

目前治疗RA的常见策略之一是改善疾病的抗风湿药 (DMARD)，且广泛用于临床治疗。根据美国风湿病学会的指导，RA患者接受NSAIDs以减轻急性疼痛和抑制炎症，并结合DMARDs以缓解疾病活动和预防关节损伤。

其中甲氨蝶呤 (MTX) 是一种化疗药物和免疫抑制剂，也是治疗RA的常用药物。但其然全身毒性使其无法直接应用。而尼美舒利 (NIM) 属于NSAID 类药物，是一种COX-2抑制剂，用于缓解RA的症状。 

有研究表明联合应用MTX和NIM可以大大提高治疗效果。但MTX和NIM均水溶性差、安全剂量窄，并且缺乏组织特异性，具有严重的副作用，因此需要找到合适的改进方法。

近年来改善药物靶组织蓄积的纳米疗法和靶向递送策略在RA治疗中引起了广泛关注。据报道，聚合物胶束作为纳米级药物载体，具有延长血液循环时间、提高疏水性药物溶解度、控制药物在体内不降解的优势，据此科研学者将聚合物胶束用作MTX 和 NIM 等低溶解度和低副作用特定药物的理想载体。且聚合物胶束可根据ELVIS（渗漏血管和炎症细胞介导的隔离）机制被动靶向炎症部位。

炎症和血管生成是关节炎疾病生成的关键因素，据此可以获得RA的有效治疗策略。RGD肽对血管生成内皮细胞上过度表达的整合素avβ3显示出高亲和力和选择性，在此假设负载低剂量甲氨蝶呤和尼美舒利的RGD介导的聚合物胶束主动靶向增强对类风湿性关节炎的联合治疗效果。

合成过程

将RGD 肽缀合到 NHS-PEG3400-PLA2000的两亲共聚物上，一种生物相容性和可生物降解的材料，形成RGD-PEG3400-PLA2000。通过成膜-复水法制备了RGD修饰的载药胶束（R-MTX-PMs，R-NIM-PMs），其中R-MTX-PMs和R-NIM-PMs的组合被指定为RM/N-PM。

负载MTX和NIM的RGD胶束的制备

首先合成了共聚物RGD-PEG3400-PLA2000，使用NHS-PEG3400-PLA2000作为交联剂。

简而言之，将130mgNHS-PEG3400-PLA2000溶解在无水 N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) 中并与25μL无水三乙胺 (TEA) 混合。

随后，将10mgRGD添加到混合物中，在室温下搅拌24小时，然后用去离子水透析(MWCO 3,500 Da) 48小时以去除未结合的 RGD。透析后立即将溶液冻干并进行1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 检测以确认 RGD 与PEG3400-PLA2000的缀合。

结论

综上科研团队成功开发了RGD修饰的聚合物胶束负载了低剂量甲氨蝶呤和尼美舒利RM/N-PMs，RGD 增强了胶束的靶向能力，提高了类风湿性关节炎的治疗效果。

此外RM/N-PMs 可以减轻关节肿胀，降低骨侵蚀和血清炎性细胞因子水平，是治疗类风湿性关节炎的理想策略。

本文涉及的科研材料

mPEG-PLA 甲氧基聚乙二醇-聚乳酸

http://www.xarxbio.com/pro/pro-991.html

NHS-PEG-PLA 活性酯-聚乙二醇-聚乳酸

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39616.html

RGD-PEG-PLA RGD肽-聚乙二醇-聚乳酸

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39617.html

RGD肽修饰聚合物胶束

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39615.html

负载甲氨蝶呤的RGD胶束

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39618.html

负载尼美舒利的RGD胶束

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39619.html

负载甲氨蝶呤的聚合物胶束

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39620.html

负载尼美舒利的聚合物胶束

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39621.html

本文涉及的合成技术

PEG衍生物定制

http://www.xarxbio.com/pro/proc-383.html

纳米载体定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-558-513.html

纳米载药定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/proc-517.html

聚合物纳米胶束定制

http://www.xarxbio.com/pro/pro-37593.html

聚合物载药胶束定制

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39622.html

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