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激活半胱天冬酶和细胞凋亡可增强蛋白质损伤清除诱导AZYW的耐药性

时间:2022-05-30 15:54:26       浏览:125

癌症会出现对治疗药物的耐药性,顺铂作为常见的癌症治疗药物被广泛使用,有研究发现增强的蛋白质损伤清除和降低的线粒体呼吸活动是顺铂耐药的原因。线粒体蛋白输入监测系统的激活可增强蛋白酶体活性并最大限度地减少半胱天冬酶的活化,通过共同克服用蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗。据此科研团队对制备的包裹在纳米颗粒中的顺铂和硼替佐米进行研究,结果显示增强了治疗效果并减轻了药物联合治疗引起的副作用。


文献简述

当癌细胞使用多种药物治疗时,通常都会产生多药耐药性。有证据表明许多抗癌药物可以诱导蛋白质损伤,杀死癌细胞。同时,受损蛋白质触发线粒体蛋白质输入监测检查点,从而损害线粒体呼吸活性,导致蛋白酶体激活和受损蛋白质清除。这种反馈回路触发了广泛的耐药性,而蛋白酶体抑制剂可以克服这种耐药性。 

顺铂作为广泛的癌症治疗药物,常应用于乳腺癌的治疗,但其耐药率高,影响了临床效果。大量研究表明,当非小细胞肺癌对顺铂产生耐药性时,它们也对长春瑞滨耐药,这说明顺铂耐药可能通过多种机制发展,因为它与细胞核和细胞质中的许多靶标结合,核DNA被认为是主要靶标。顺铂耐药性也可能是由于细胞富集具有更高水平的外排转运蛋白 (ATP7A)阻止其进入细胞核或通过激活DNA复制检查点来减少细胞增殖并使更多DNA 损伤修复的时间。

假设,在持续药物治疗下,癌细胞会经历一个进化过程,逐渐产生耐药性以获得更好的生存,使细胞越来越强的耐受药物审查能力的变化。识别这些变化将极大地促进克服耐药性的有效疗法的开发。


据此在这项研究中,科研人员设计了两种策略来识别可能赋予细胞最强耐药性的变化。针对siRNA 的全基因组筛选,以确定在MDA-MB-231人乳腺癌细胞系中调节顺铂耐药性的所有可能变化,该细胞系已经对顺铂具有很强的抗性。并且增加浓度的顺铂长时间处理 MDA-MB-231 细胞,以通过进化过程丰富具有获得性抗性的细胞。

实验结果显示由于增强的蛋白质损伤清除,顺铂耐药细胞对测试的69种抗癌药物产生了广泛的耐药性。据此这种常见的机制可以通过特定的药物组合来克服,并通过使用纳米颗粒介导的递送系统进一步增强。

结论

综上科研团队证实了通过激活半胱天冬酶和细胞凋亡来杀死细胞是十分有效的,受损蛋白质也对线粒体产生深远影响,通过激活蛋白质输入监测检查点,阻断线粒体动力学,损害线粒体呼吸活动,减少 ATP 生成,从而激活蛋白酶体活性,增强对受损蛋白质的清除,许多抗癌药物可以触发这种类型的反馈回路,从而产生广泛的耐药性。这项研究证明了通过靶向这种常见机制来消除广泛的耐药性是理想的癌症治疗策略。

本文涉及的科研材料

PEG-PLGA 聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物

http://www.xarxbio.com/pro/pro-22027.html

mPEG-PLGA NPs 甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸纳米粒子

http://www.xarxbio.com/pro/pro-39860.html

纳米颗粒包裹顺铂

http://www.xarxbio.com/pro/pro-44014.html

纳米颗粒包裹硼替佐米

http://www.xarxbio.com/pro/pro-44015.html

载硼替佐米的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸纳米粒子 

http://www.xarxbio.com/pro/pro-44016.html

载顺铂的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸纳米粒子 

http://www.xarxbio.com/pro/pro-44017.html

本文涉及的科研材料

纳米载体定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/progc-558-513.html

纳米载药定制技术

http://www.xarxbio.com/pro/proc-517.html

PEG衍生物定制

http://www.xarxbio.com/pro/proc-383.html

原文献:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7709997/

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